Роль малых доз ацетилсалициловой кислоты в комплексном послеоперационном лечении больных с хронической артериальной недостаточностью нижних конечностей
Автор: Кузнецов М. Р., Родионов С. В., Кошкин В. М., Вирганский А. О., Голосницкий П. Ю., Тепляков С. А., Косых И. В., Остапчук Н. А., Лисенков О. П., Черников В. П.
Издание: Ангиология и сосудистая хирургия. Том 17, №2/2011
В работе приняли участие 107 пациентов (все мужчины), перенесших бедренно-подколенное шунтирование выше щели коленного сустава синтетическим протезом фирмы Gore по поводу хронической артериальной недостаточности нижних конечностей ПБ и IIIстепени по классификации Фонтейна-Покровского. I (контрольную группу - 54 человека) составили пациенты, постоянно получавшие в послеоперационном периоде на амбулаторном этапе пентоксифиллин (трентал 400 по 1 таблетке 3раза в сутки) и ксантинола никотинат по 150 мг (одной таблетке) 3 раза в сутки. II (основная) группа была представлена 53 пациентами, получавшими после реконструктивной сосудистой операции на амбулаторном этапе помимо пентоксифиллина и ксантинола никотината ацетилсалициловую кислоту (кардиомагнил 75 мг по 1 таблетке 1 раз в сутки). У пациентов контрольной группы от 3 до 6 месяцев наблюдения отмечалось значительное прогрессивное ухудшение функциональных возможностей микроциркуляторного русла, потребовавшее в 44 (81,5%) случаев госпитализации в хирургическое отделение для интенсивной сосудистой терапии. Несмотря на это у 4 (7,4%) пациентов (в интервале от 6 до 9месяцев после операции) возник тромбоз сосудистого имплантата, с необходимостью повторного хирургического вмешательства. У пациентов основной группы степень нарушений функциональных возможностей микроциркуляторного русла в послеоперационном периоде была менее значительна и достигала максимума только через 10-12 месяцев наблюдения, что потребовало на этом этапе госпитализации для дополнительной сосудистой терапии 18 (34,0%) пациентов. В основной группе не было выявлено ни одного случая тромбоза имплантата. Патологические изменения в функциональном состоянии периферического сосудистого русла коррелировали с вискозиметрическими показателями и активностью агрегации тромбоцитов. Добавление в консервативную послеоперационную терапию антитромбоцитарных препаратов значительно улучшило отдаленные результаты хирургического лечения.
Ключевые слова: периферический атеросклероз, хроническая артериальная недостаточность нижних конечностей, реконструктивные сосудистые операции, микроциркуляторноерусло, антитромбоцитарная терапия, ацетилсалициловая кислота.
Важнейшей проблемой современной сосудистой хирургии является развитие тромбоза имплантата после выполненных реконструктивных вмешательств. Если причиной данного осложнения в раннем послеоперационном периоде принято считать тактические (недооценка путей притока и оттока артериальной крови, нарушения системы гемостаза) и технические ошибки [1], то в основе развития реокклюзий в более позднем периоде лежат совсем другие механизмы.
Один из них связан с гиперплазией неоинтимы в области сосудистых анастомозов, развивающейся, как правило, в течение первого года после хирургической операции. Другой — обусловлен прогрессированием атеросклероза в магистральных артериях притока или оттока от зоны реконструкции [2].
Существует и третий механизм развития тромботических осложнений в позднем послеоперационном периоде, связный с патологическими изменениями на уровне микроциркуляторного русла в первую очередь за счет активной агрегации форменных элементов.
Напомним, что вязкость крови напрямую зависит от скорости кровотока и градиента давления. В артериях она примерно в 4 раза выше вязкости воды, в венах эта разница может возрастать на порядок, а в условиях стаза — на 2 и 3 порядка.
В 1843 г. Poiseulle предложил формулу математической зависимости объёмной скорости течения жидкости в прямолинейной капиллярной трубке от её радиуса, длины, прилагаемого давления и вязкости. В определённой мере эта формула применима и к течению крови по артериям. Хотя радиус сосуда и играет наиболее значительную роль, следует учитывать, что при атеросклерозе он может быть сильно уменьшен, а артерия вследствие ригидности стенки не способна к дилатации. В этих условиях кровоток начинает сильно зависеть от вязкости крови, которая связана с пластическими свойствами форменных элементов.
Именно поэтому основное место в базовой терапии хронической артериальной недостаточности нижних конечностей занимает пентоксифиллин, преимущественно подавляющий агрегацию эритроцитов и улучшающий их пластические свойства.
С другой стороны, большое значение в формировании атеросклеротических поражений любой локализации, в том числе и в периферических артериях, в настоящее время отводится процессу активации тромбоцитов, возникающему в результате поражения артериальной стенки и эндотелиальной дисфункции [3].
Сама по себе патологическая роль тромбоцитов у ангиологических больных сводится к двум основным составляющим. С одной стороны, высвобождаемые из тромбоцитов факторы роста, стимулируют пролиферацию субэндотелиальных фибробластов и гладкомышечных клеток артерий, что способствует росту атеросклеротических бляшек и прогрессированию атеросклероза. С другой стороны, при разрыве сформированной атеросклеротической бляшки возникает активация тромбоцитов, запускающая формирование тромба внутри сосуда с его окклюзией и развитием острой ишемии [4].
Следует, однако, отметить, что антитромбоцитарная терапия в комплексном лечении периферического атеросклероза пока не всеми хирургами воспринимается в качестве базовой составляющей. Если в кардиологии антитромбоцитарные препараты применяются в течение длительного времени у 75% больных, то в сосудистой хирургии необходимость такого лечения признается врачами лишь в 25% случаев.
В связи с этим, целью настоящего исследования явилось изучение динамики функциональных возможностей сосудов микроциркуляторного русла в отдаленном послеоперационном периоде после реконструктивных вмешательств на артериях нижних конечностей и оценка вариантов коррекции этих нарушений для профилактики тромботических осложнений.
МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ
В работе приняли участие 107 пациентов (все мужчины), перенесших бедренно-подколенное шунтирование выше щели коленного сустава синтетическим протезом фирмы Gore по поводу хронической артериальной недостаточности нижних конечностей 11Б и III степени по классификации Фонтейна-Покровского. Все пациенты были разбиты на две группы, однородных по возрасту, длительности заболевания, степени ишемии конечности, локализации и протяженности поражения, сопутствующей патологии, тобакокурению.
I (контрольную группу — 54 человека) составили пациенты, постоянно получавшие в послеоперационном периоде на амбулаторном этапе пентоксифиллин (трентал 400 по 1 таблетке 3 раза в сутки) и ксантинола никотинат по 150 мг (одной таблетке) 3 раза в сутки. II (основная) группа была представлена 53 пациентами, получавшими на амбулаторном этапе после реконструктивной сосудистой операции помимо пентоксифиллина и ксантинола никотината ацетилсалициловую кислоту (кардиомагнил 75 мг по 1 таблетке 1 раз в сутки). Пациенты, составившие контрольную группу, не принимали ацетилсалициловую кислоту в послеоперационном периоде либо в связи с наличием у них язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки, либо в связи с отказом пациентов от приема аспирина.
Все больные в течение 1 года после хирургического лечения наблюдались каждые 3 месяца, осмотр включал клиническое обследование, анализ параметров вязкости крови и плазмы, агрегации тромбоцитов, деформируемости эритроцитов.
Вязкость крови и плазмы определяли при скорости сдвига 128 сп и 27 сп, соотвественно, на ротационном вискозиметре «Low Shear» (Швейцария). Деформируемость эритроцитов оценивали методом фильтруемости через миллипоровые фильтры с размером пор 5 микрон фирмы Sartorius, 5% суспензию эритроцитов фильтровали в физиологическом растворе на специальном устройстве той же фирмы. Измеряли количество суспензии, прошедшей через фильтр за единицу времени.
Функциональное состояние («пропускную способность») сосудов микроциркуляторного русла оценивали посредством ультразвуковой функциональной дебитометрии (патент РФ №2215479). Ее суть заключалась в определении процента изменения линейных скоростей в подколенных артериях и вене после стандартной физической нагрузки [5].
Таблица. Динамика показателей реологических свойств крови и агрегации тромбоцитов
РЕЗУЛЬТАТЫ РАБОТЫ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ
При анализе вискозиметрических показателей было установлено, что в обеих группах, амбулаторное лечение не повлияло на протяжении всего периода наблюдения, на вязкость плазмы и крови при 128 сп (большой скорости сдвига), характеризующей реологические свойства артериальной крови (Табл.). С другой стороны, вязкость при 27 сп (низкой скорости сдвига), отражающая текучесть венозной крови, в процессе лечения имела тенденцию к снижению. Так, в I группе данный показатель уменьшился в среднем на 4%, хотя это снижение не имело достоверной разницы (p>0,05). Напротив, у пациентов II группы отмечалось достоверное (p<0,05) уменьшение вязкости крови при низких скоростях сдвига (медленном кровотоке), в среднем, на 7,5 процентов на протяжении всего срока наблюдения (Табл.).
На наш взгляд, отсутствие в процессе лечения динамики вязкости крови при большой скорости сдвига (128 сп) связано с её малой зависимостью от агрегационных свойств форменных элементов, а, в большей степени, от центральной гемодинамики и скорости тока артериальной крови. Снижение вязкости крови при низких скоростях сдвига, более выраженное у больных II группы, во многом может быть связано с комплексным воздействием пентоксифилина и ацетилсалициловой кислоты не только на пластические свойства эритроцитов, но и на агрегационную активность тромбоцитов.
Время начала агрегации тромбоцитов у пациентов I группы на протяжении первых 6 месяцев после реконструктивной операции достоверно увеличилось, в среднем, на 41,5% (p<0,05), хотя уже через 9 и 12 месяцев амбулаторного лечения данный показатель достоверно не отличался от первоначальных значений (табл.). У пациентов II группы на протяжении 12 месяцев исследования время начала агрегации тромбоцитов сохранялось достоверно выше (p<0,05), в среднем на 70%, по сравнению с показателями ближайшего послеоперационного периода (7 сутки).
Такая же тенденция сохранялась и при исследовании других показателей, характеризующих агрегационные свойства тромбоцитов.
Так, время достижения максимальной агрегации при консервативном лечении без ацетилсалициловой кислоты (I группа) увеличилось на 17% (p<0,05) только через 3 месяца, в то время как на остальных сроках наблюдения (6, 9 и 12 месяцев) нами не было отмечено достоверной разницы этого показателя с начальным этапом исследования (табл.).
Напротив, добавление в комплексную амбулаторную терапию кардиомагнила привело к достоверному (p<0,05) повышению времени достижения максимальной агрегации на протяжении всего периода наблюдения (соответственно, на 32, 23, 20 и 17%).
Показатель максимальной агрегации тромбоцитов у больных I группы на фоне лечения также был достоверно (p<0,05) ниже исходных значений только на 3-м и 6-месячном этапах исследования (на 36 и 23%, соответственно), в то время, как через 9 и 12 месяцев наблюдения достоверной разницы обнаружено нами не было (Табл.).
У пациентов II группы было отмечено достоверное стойкое снижение интенсивности максимальной агрегации в течение всех 12 месяцев исследования (Табл.). Так, через 3 месяца амбулаторной терапии этот показатель был ниже на 74% (p<0,05), через 6 месяцев — на 57% (p<0,05), через 9 месяцев — на 49% (p<0,05) и через 12 месяцев — на 37% (p<0,05).
Подобное воздействие консервативной терапии на вискозиметрические показатели крови и агрегационные свойства эритроцитов отразилось и на гемодинамике нижних конечностей, а именно на «пропускной» способности микроциркуляторного русла. Для лучшего восприятия полученных данных остановимся на некоторых патофизиологических механизмах, лежащих в основе микрогемодинамики.
Гемомикроциркуляторное русло является основным звеном в системе микроциркуляции и представлено артериолами, прекапиллярами, капиллярами, посткапиллярами, венулами и артериоловенулярными анастомозами. В нормальных условиях юкстакапиллярный (шунтирующий) кровоток осуществляется наравне с транскапиллярным (нутритивным), а сами артериоловенулярные анастомозы «не случайный придаток сосудистой системы, а закономерный, исторически закрепившийся инструмент ускорения и выравнивания кровотока» [6, 7].
Физиологическое значение артериоловенулярных анастомозов заключается в том, что при необходимости разгрузки капиллярного русла и ускорении периферического кровообращения в органах включаются пути юкстакапиллярного кровотока. Гемодинамическое значение шунтирующего кровотока вытекает из того, что диаметр анастомозов почти в 10 раз больше диаметра капилляров и в перерасчете на единицу длины объем кровотока в анастомозах в 10 тысяч раз превышает его объем в капиллярах. Так, 1 мкл крови проходит через капилляр диаметром 10 мкм в течение 6 часов, в то время как тот же объем крови проходит через артериоловенулярный анастомоз всего за 2 секунды. Таким образом, артериоловенулярные шунты в нормальных условиях служат средством борьбы с сопротивлением току крови на уровне капиллярной сети — при открытии анастомозов увеличивается давление в венозном русле и ток крови в нем возрастает.
Согласно данным литературы, при хронической ишемии нижних конечностей в тканях происходят структурно-функциональные перестройки микроциркуляторного русла, выраженность которых, как правило, коррелирует со степенью ишемии.
В частности, при II степени ХАНК (пациенты с этой степенью ишемии составляют основную группу больных, оперируемых в плановом порядке) наибольшие дегенеративные изменения отмечаются в приносящем звене микроциркуляторного русла -артериолы подвергаются спазму с уменьшением их диаметра до 16 мкм, выявляется гипертрофия гладких мышечных клеток и увеличение их количества в области ветвления артериол на прекапилляры [8—10]. омкнутое состояние прекапиллярных сфинктеров затрудняет приток крови в капилляры, диаметр которых, в свою очередь, уменьшается до 4—6 мкм, а некоторые из них подвергаются редукции.
При этой степени ишемии наблюдаются заметные структурные изменения и в венозном звене микроциркуляторного русла — посткапилляры и венулы расширяются до 45—50 мкм, появляется их извитость, образование аневризм с признаками венозного застоя. Стенки венул и клапанные структуры деформируются, становятся атоничными [8, 10].
Патофизиологическое значение перестройки венозного звена микроциркуляторного русла при хронической ишемии заключается в задержке крови в этих сегментах сосудистого русла, способствующее более длительному контакту плазмы и крови с эндотелием микрососудов для осуществления полноценного обмена и метаболизма ишемизированных тканей [9, 11, 12]. Однако затруднение оттока крови при повышении венулярного сопротивления приводит к повышению гидростатического давления в проксимальных сегментах русла и, соответственно, к увеличению периферического сосудистого сопротивления [10, 12].
В связи с этим, большую роль играют функциональные возможности артериоловенулярных анастомозов, способных осуществлять своевременное перераспределение артериальной крови в венозное сосудистое русло, направленное на снижение периферического сосудистого сопротивления и поддержание адекватного кровотока конечности, в целом, на должном уровне. Доказательством этого является компенсаторное повышение у ряда больных ХАНК общего количества артериоловенулярных анастомозов с резким увеличением их просвета и, соответственно, пропускной способности [12, 13]. Однако подобные компенсаторные механизмы в микроциркуляторном русле наблюдаются не у всех пациентов.
Следует отметить важный момент. Гистологические исследования, проведенные после успешно выполненных хирургических реконструктивных вмешательств, показали, что патологическая перестройка сосудов микроциркуляторного русла, описанная выше, сохраняется еще в течение не менее 3 лет, а час то и значительно дольше после восстановления магистрального артериального кровотока. В связи с этим, высокое периферическое сосудистое сопротивление вследствие низкой пропускной способности микроциркуляторного русла, особенно на фоне высокой вязкости крови, может быть причиной развития тромботических осложнений на протяжении длительного времени после перенесенной сосудистой операции.
Подобные теоретические предпосылки были подтверждены нами при анализе гемодинамических параметров в нижних конечностях после восстановления магистрального артериального кровотока.
При анализе данных функциональной дебитометрии было установлено, что в ближайшем послеоперационном периоде увеличение средней линейной скорости тока крови по подколенной вене после стандартной физической нагрузки в обеих группах больных составило, в среднем, 58% (Рис. 1). Такой высокий показатель функционального состояния сосудов микроциркуляторного русла был связан с адекватной предоперационной подготовкой больных к предстоящему реконструктивному хирургическому вмешательству [14].
После выписки пациентов из стационара и наблюдения за ними на амбулаторном этапе на протяжении первых 6 месяцев мы обнаружили у больных I группы (не получавших ацетилсалициловую кислоту) значительное прогрессивное ухудшение функциональных возможностей микроциркуляторного русла (Рис. 1). Подобное снижение «пропускной» способности периферического сосудистого русла напрямую коррелировало с динамикой вискозиметрических показателей крови и активностью агрегации тромбоцитов (Табл., Рис. 1), что позволяет сделать вывод о значительной роли форменных элементов крови и, в первую очередь, тромбоцитов в формировании адекватных путей оттока от сосудистого имплантата после реконструктивных сосудистых вмешательств. Учитывая данные функциональной дебитометрии, отражающих низкие функциональные возможности сосудов микроциркуляторного русла у больных I группы через 6 месяцев после операции, 44 пациента (81,5%) были госпитализированы в хирургический стационар для проведения интенсивной сосудистой терапии, направленной на улучшение периферического кровообращения и снижение периферического сосудистого сопротивления. Несмотря на это, у 4 (7,4%) пациентов в интервале от 6 до 9 месяцев после операции возник острый тромбоз сосудистого имплантата, что потребовало выполнения у них повторного хирургического вмешательства.
У пациентов II группы на фоне амбулаторной антитромбоцитарной терапии степень нарушений функциональных возможностей микроциркуляторного русла в послеоперационном периоде была менее значительна и достигала максимальных нарушений только через 10-12 месяцев наблюдения, что также коррелировало с показателями текучести крови и агрегации тромбоцитов. Следует отметить, что даже через 12 месяцев наблюдения у больных II группы функциональные возможности периферического сосудистого русла были практически в 2 раза выше, чем у пациентов I группы через 6 месяцев после начала исследования. Это, несомненно, было связано с включением в терапию на амбулаторном этапе ацетилсалициловой кислоты (кардиомагнила) обладающей антитромбоцитарным эффектом.
Учитывая данные функциональной дебитометрии, через 12 месяцев после начала исследования 18 пациентов II группы (34,0%) были госпитализированы в хирургическое отделение для дополнительной сосудистой терапии. При наблюдении за ними, ни у одного больного на протяжении всего периода исследования мы не выявили случаев тромбоза сосудистого имплантата.
Рис. 1. Изменение средней линейной скорости кровотока в подоленной вене (в %) после стандартной физической нагрузки.
Следует отдельно остановится на феномене снижения функциональных возможностей сосудов микроциркуляторного русла на фоне базисной амбулаторной консервативной терапии. Как было сказано выше, данный феномен был более выражен у пациентов I группы, получавших пентоксифилин и никотиновую кислоту. Добавление к этим препаратам малых доз ацетилсалициловой кислоты привело к значительному пролонгированию терапевтического эффекта в послеоперационном периоде, поскольку антитромбоцитарная активность ацетилсалициловой кислоты значительно превосходит пентоксифилин, эффективность которого в данном отношении достоверно прогрессивно уменьшается на протяжении 6 месяцев лечения.
Выявленное нами во II группе снижение пропускных способностей сосудов микроциркуляторного русла, на протяжении всего срока наблюдения, в большей мере связано не столько с уменьшением антитромбоцитарной активности аспирина (через 12 месяцев после начала лечения антитромбоцитарная активность достоверно выше исходного уровня — табл.), сколько с ухудшением пластических свойств эритроцитов (Рис. 2). Как видно из представленных данных, деформируемость эритроцитов, позволяющая им проходить через более узкие капилляры (определяемая нами посредством фильтрации через миллипоровые фильтры), прогрессивно снижалась на протяжении 12 месяцев наблюдения у больных обеих групп и ни как не была связана с добавлением в арсенал терапевтических препаратов ацетилсалициловой кислоты. Прогрессивное снижение пластических свойств эритроцитов может быть связано с реперфузией нижних конечностей, возникающей после восстановления артериального кровотока [15], хотя могут быть и другие причины, требующие отдельного изучения.
Рис.2. Фильтруемость эритроцитов после реконструктивных сосудистых вмешательств.
Таким образом, данное исследование показало, что пациенты, перенесшие реконструктивные сосудистые операции на артериях нижних конечностей нуждаются в постоянной сосудистой терапии на амбулаторном этапе, при этом более эффективно комбинированное лечение с обязательным использованием ацетилсалициловой кислоты (кардиомагнила). Включение в консервативную терапию антитромбоцитарных препаратов в послеоперационном периоде позволяет значительно улучшить результаты хирургического лечения больных с хронической ишемией нижних конечностей.
ЛИТЕРАТУРА / REFERENCES
1. Покровский А.В. Клиническая ангиология в двух томах. М.: Медицина. 2004.
2. Затевахин И.И. Говорунов Г.В. Сухарев И.И. Реконструктивная хирургия поздних реокклюзий аорты и периферических артерий. Москва 1993 г.
3. Кошкин В.М., Кузнецов, М.Р., Калашов П.Б. Лечение больных хроническими облитерирующими заболеваниями артерий нижних конечностей в условиях амбулаторной практики. Усовершенствованные медицинские технологии (Под ред. В.С.Савельева). М.: 2005; 26.
4. Терещенко С.Н., Джиани Н.А. Антитромботическая терапия как основа профилактики сердечно-сосудистых осложнений. Фокус на ацетилсалициловую кислоту. Трудный пациент. 2008; 11: 6.
5. Савельев, В.С., Кузнецов М.Р., Вирганский А.О. и др. Физиологические аспекты диагностики пропускной способности микроциркуляторного русла нижних конечностей. Грудная и сердечно-сосудистая хирургия. 2002; 1: 31—37.
6. Куприянов В.В., Караганов Я.Л., Козлов В.И. Микро-циркуляторное русло. М.: Медицина. 1975.
7. Rossi M., Carpi A. Skin microcirculation in peripheral arterial obliterative disease. Biomed. Pharmacother. 2004; Oct.: 58(8): 427—431.
8. Димитров Н.Г., Чайковский А.Б. Изменения кровеносных и лимфатических сосудов нижних конечностей при облитерирующем эндартериите. В кн.: Адаптивные и компенсаторные механизмы системы микроциркуляции. М.: 2 МОЛГМИ им. Н.И. Пирогова. 1984; 147—153.
9. Савельев В.С., Кошкин В.М., Носенко Е.М., Дадо-ва Л.В., Грачева О.А., Кошкина И.В., Агафонов В.Ф. Периферическая макрогемодинамика при облитери-рующем атеросклерозе артерий нижних конечностей и сахарном диабете 2 типа. РМЖ. 2003; 9: 1: 9—20.
10. BadhwarA., Forbes T.L., LovellM.B. et al. Chronic lower extremity ischemia: a human model of ischemic tolerance. Can. J. Surg. (Canada). 2004; Oct.: 47(5): 352—358.
11. Гавриленко А.В., Омаржанов О.А., Абрамян А.В. Микроциркуляция у больных с хронической ишемией нижних конечностей.Ангиология и сосудистая хирургия. 2003; 9: 2: 130—135.
12. Куприянов В.В. Колмыкова В.Н. Современное представление об организации системы микроциркуляции. М.: ВНИИМИ. 1982.
13. Зимин В.Р., Чарыева И.Г., Пылаев А.С., Кошкин В.М. Морфологические характеристики артериовенозных шунтов нижних конечностей. Ангиология и сосудистая хирургия. 2004; 4: 31—33.
14. Кузнецов М.Р., Кошкин В.М., Каралкин А.В. Ранние реокклюзии у больных облитерирующим атеросклерозом. Ярославль. Нюанс. Медицина. 2007; 176.
15. Петухов Е.Б., Кузнецов М.Р., Федин А.И. и др. Геморе-ологические проблемы при хронической артериальной недостаточности нижних конечностей. Ангиология и сосудистая хирургия, 2009; 2: 13—18.