Князева С.А., Шилов А.М.

Ацетилсалициловая кислота (АСК) вот уже более 100 лет используется в медицинской практике, является одним из популярнейших лекарственных препаратов в профилактике и лечении различных заболеваний. В 1898 году сотрудник фирмы «Байер» Феликс Хофман разработал метод промышленного синтеза АСК, а с 1899 года по инициативе доктора Г. Дрейзера она была внедрена в клиническую практику под названием «Аспирин» при лечении хронических артритов и артралгий.

Начиная с 80–х годов XX века, АСК активно вошла в клиническую практику при лечении острого коронарного синдрома (ОКС) с целью предупреждения развития ИМ как антиагрегант с полностью доказанным действием в профилактике смертности при сердечно–сосудистых и цереброваскулярных заболеваниях.

В 1989 году в исследовании Physicians’ Health Study (США), в которое было включено 22000 врачей–мужчин в возрасте 40–84 года, в группе здоровых лиц, принимавших АСК (325 мг/сут.), в среднем через 5 лет отмечено уменьшение риска развития ИМ на 44% по сравнению с аналогичной группой обследуемых без приема АСК. В 2002 году в журнале «Antithrombotic Trialists’ Collaboration» были опубликованы результаты метанализа 287 рандомизированных клинических исследований у 135000 пациентов, в которых было показано, что при назначении АСК как антиагреганта отмечено снижение на 25% риска развития сердечно–сосудистых осложнений: нефатальный инфаркт миокарда, нефатальный мозговой инсульт.

Инфаркт миокарда – ишемический некроз сердечной мышцы в 95% случаев развивается в результате формирования тромба в коронарной артерии, что подтверждается данными аутопсии среди умерших в первые три часа от начала развития болевого синдрома и результатами коронарографического исследования у больных, поступивших в стационар в первые часы развития миокардиальной катастрофы.

Тромбообразование играет ключевую роль в развитии различных сердечно–сосудистых осложнений. В патогенезе тромбообразования ключевую роль играют три патологических процесса, определяемых как триада Вирхова:

1. повреждение эндотелия сосудистой стенки (воспаление, атеросклероз);
2. замедление кровотока в сосудистом русле (застой, сердечная недостаточность);
3. изменения коагуляционного потенциала крови (гиперкоагуляция).

Побудительными моментами в развитии триады Вирхова являются различные заболевания, сопровождающиеся длительным гипокинезом (постельный режим), воспалительной реакцией организма, нарушениями кровотока в периферических отделах ССС и сопровождающиеся различными инвазивными лечебно–диагностическими мероприятиями.

В патогенезе ишемических болезней органов и систем человеческого организма ИБС (острый коронарный синдром, инфаркт миокарда), ишемического мозгового инсульта, гангрены конечностей и других нарушений кровоснабжения органов и тканей значительное место занимают воспалительные и атеросклеротические повреждения сосудов с нарушением целостности интимы, замедление кровотока, дисбаланс свертывающей и противосвертывающей системы и нарушение реологических параметров крови. При повреждении эндотелия сосудов различной этиологии происходит формирование тромба и вследствие этого критическое сужение просвета сосудов или его полное закрытие (частичная или полная окклюзия). В нарушениях реологических параметров крови агрегационное состояние тромбоцитов и эритроцитов играют ведущую роль.

При воспалительном и атеросклеротическом повреждении эндотелия сосудов различной локализации отмечены регионарные и системные изменения коагуляционного потенциала крови в сторону гиперкоагуляции за счет повышения агрегационной и адгезивной активности тромбоцитов и эритроцитов, активации плазменных коагуляционных факторов (фибриноген, фибринстабилизирующий фактор, появление фибрин–мономерных комплексов), что ведет к истощению активности антикоагулянтных компонентов крови и угнетению фибринолиза (рис. 1).

В настоящее время в клинической практике с целью профилактики и лечения тромбоэмболических осложнений используют 4 класса антитромботических препаратов:

1. антиагреганты (препараты, воздействующие на адгезию и агрегацию тромбоцитов – нестероидные противовоспалительные препараты – АСК, клопидогрел),
2. непрямые антикоагулянты (ингибиторы тромбина, воздействующие на витамин К–зависимые факторы свертывания – варфарин),
3. прямые антикоагулянты (гепарин, низкомолекулярные гепарины),
4. тромболитические препарты (средства, активирующие фибринолитическую систему через преобразование плазминогена в плазмин).

Современное лечение и профилактика сердечно–сосудистых осложнений, в частности инфаркта миокарда, невозможны без четкого представления механизмов тромбообразования, материальным субстратом которого являются тромбоциты, эритроциты, фибриноген. В процессе тромбообразования тромбоцит проходит четыре стадии: стадия активации, стадия высвобождения активных биологических веществ (тромбоксаны, АДФ, серотонин, гликопротеидных рецепторов – IIIa/IIb), стадия агрегации, стадия адгезии. Эти процессы (макро– и микротромбообразование) особенно бурно проявляются при дестабилизации коронарного кровотока – остром коронарном синдроме (ОКС), включая инфаркт миокарда (ИМ).

В основе макро– и микротромбообразования лежат механизмы, стимулирующие агрегационную активность тромбоцитов и эритроцитов – наличие ускоренного, турбулентного тока крови в суженном атеросклеротической бляшкой участке сосуда, что способствует повреждению эндотелия с развитием эндотелиальной дисфункции и «обнажению» коллагена, одного из главных факторов агрегации и адгезии тромбоцитов. Тромбоциты вступают в контакт с субэндотелиальным слоем, в частности с главным стимулятором адгезии – коллагеном, образуют отростки с образованием тромбоцитарных конгломератов (агрегация) и приклеиваются (адгезия) на этих участках, образуя белый тромб.

Активация тромбоцитов осуществляется катехоламинами, тромбином, АДФ, серотонином, коллагеном, тромбоксаном 2 (ТХА2) – продуктом метаболизма арахидоновой кислоты. В результате активации тромбоцитов происходит высвобождение из последних биологически активных веществ (АДФ, ТХА2, серотонина) и лабилизация мембраны тромбоцита с образованием гликопротеидных (ГП) рецепторов IIIa/IIb под действием АДФ и ТХА2.

Агрегация тромбоцитов – образование тромбоцитарных конгломератов в плазме крови происходит при активации и взаимодействии ГП рецепторов IIIa/IIb, через образования фибриновых мостиков между тромбоцитами.

Адгезия – прилипание тромбоцитарных конгломератов к поврежденной интиме сосудов контролируется фактором Виллибранта (FWb) (рис. 2).

Таким образом, активация тромбоцитов – ключевой момент в патогенезе сердечно–сосудистых осложнений, во многом определяющий выраженность нарушений кровоснабжения органов и тканей (сердце, головной мозг, периферические сосуды), поэтому антиагрегационная терапия является патогенетически обоснованной.

В настоящее время выделяют две группы антитромбоцитарных препаратов, в основе разделения которых лежат принципы доказательной медицины, использующие понятия эффективности и наличия побочных эффектов. Первая группа антитромбоцитарных препаратов, применение которых не рекомендуется для практической кардиологии вследствие отсутствия доказательной основы преимуществ перед АСК, неэффективности и потенциальной опасности: сульфинпиразон, дипиридамол, простациклин, блокаторы синтетазы тромбоксана А2, антагонисты рецепторов тромбоксана А2, ингибиторы IIIa/IIb рецепторов тромбоцитов для приема внутрь. Вторая группа, составляющая основу современной антитромбоцитарной терапии: АСК, тиенопиридины (клопидогрел, тиклопидин) и блокаторы ГП рецепторов IIIa/IIb для внутривенного применения (абсиксимаб, эптифибатид, тирофибан) [2,4,7–10,12].

Наиболее перспективным, c точки зрения эффективности профилактики и лечения тромбозов, является использование ацетилсалициловой кислоты без или в сочетании с тиенопиридинами, что и является предметом обсуждения данной работы.

Как указывалось выше, АСК используется в медицинской практике более 100 лет. Начиная с 80–х годов XX века, АСК активно вошла в клиническую практику при лечении острого коронарного синдрома (ОКС) с целью предупреждения развития ИМ. Проведено несколько значительных исследований (VA, RISC, ISIS–2), которые убедительно продемонстрировали способность АСК снизить риск развития ОИМ и острой коронарной смерти на 41–70% [3,4,12]. Однако в ряде независимых исследований ОКС без подъема сегмента ST на ЭКГ (ESSENCE, PISM PLUS) было установлено, что ближайший прогноз зависит от предшествующего приема АСК до развития обострения ИБС. Так, в исследовании PRISM PLUS при применении АСК при ОКС частота развития ИМ, рефрактерной стенокардии и внезапной смерти к 7–му дню наблюдения составила 12,1% среди больных, не принимавших ранее АСК, и 23,5% – среди лиц, принимавших АСК до развития обострения. Этот факт получил образное название «аспириновый парадокс», что послужило поводом для Bhatt D.L. и Topol E.J. (2003 г.) отнести АСК к «субоптимальным антитромбоцитарным средствам» [10,16].

Одновременно отмечено, что применение АСК в малых дозах в сочетании с антиангинальными препаратами у больных ИБС повышает риск возникновения безболевой формы ишемии миокарда, что может привести к развитию более выраженной ишемии миокарда во время физической нагрузки в связи с отсутствием своевременного сигнала в виде болевого приступа. Существует мнение, что при вазоспастической форме стенокардии (Ангина Принцметала) не рекомендуется назначать АСК, так как она ингибирует действие естественного вазодилататора простагландина I2.

В последние годы активно обсуждается проблема резистентности к терапии АСК (АР), под которой понимают неспособность АСК у некоторых больных в должной мере подавлять функцию тромбоцитов, снижать синтез тромбоксана А2 и/или удлинять время кровотечения. Распространенность резистентности к терапии АСК, по данным различных исследований, составляет от 10 до 45%, что противоречит положительным клиническим результатам применения АСК. Одна из наиболее вероятных причин АР – недостаточная приверженность пациентов лечению (non–complience). Режим лечения АСК не соблюдают до 40% больных с сердечно–сосудистыми заболеваниями.

Среди возможных причин этого феномена выделяют следующие:

1. Фармакодинамические взаимодействия АСК с нестероидными противовоспалительными препаратами;

2. Наличие нетромбоцитарных источников синтеза тромбоксанов А2 (эндотелий, моноцитарная/макрофагальная циклооксигиназа–2 – ЦОГ–2);

3. Экспрессия ЦОГ–2 во вновь образующихся тромбоцитах;

4. Гидролиз АСК эстеразами слизистой оболочки ЖКТ;

5. Повышенный синтез тромбоксана А2 (Тромбоцитоз);

6. Гиперлипидемия;

7. Генетические особенности.

Есть основания полагать, что резистентность к терапии АСК может быть связана с полиморфизмом гена циклооксигеназы, затрагивающим активный центр фермента (Ser529), полиморфизмом генов, кодирующих другие ферменты, участвующие в мобилизации и метаболизме арахидоновой кислоты (фосфолипазы, тромбоксансинтетазы) и полиморфизмом генов, кодирующих другие ГП рецепторы тромбоцитов [8]. Механизм действия ацетилсалициловой кислоты представлен на рисунке 3.

Существуют и другие механизмы действия АСК, которые отличают от других антиагрегантных препаратов и обуславливают ее уникальность. АСК оказывает ингибирующее влияние на образование фибрина через подавление образования тромбина и функционального состояния фибриногена (блокирует лизин в молекулах фибриногена). Одновременно АСК способна активировать фибринолиз через высвобождение активаторов плазминогена и «разрыхления» волокон фибрина.

Выбор оптимальной дозировки АСК базируется на представлениях о том, что ее антитромботический эффект связан с подавлением агрегации тромбоцитов за счет необратимой блокады в них фермента циклооксигеназы–1 (ЦОГ–1) и почти полного подавления продукции тромбоксана А2. Особенностью этого фермента является его чрезвычайно высокая чувствительность к действию АСК, которая в десятки раз превышает таковую циклооксигеназы–2 (ЦОГ–2), ответственной за продукцию простациклина в эндотелии сосудов. Таким образом, в малых дозах АСК, блокируя только ЦОГ–1 и оставляя интактной ЦОГ–2, вызывает преимущественное снижение продукции тромбоксана А2, в то время как уровень простациклина, мощного естественного вазодилататора и антиагреганта, сохраняется достаточно высоким. В более высоких дозах АСК вызывает подавление обоих изоферментов. По мнению C. Patrono (1996 г.), наиболее адекватной дозой АСК является 75 мг/сут., поскольку, будучи наименьшей реально эффективной, она обладает предупреждающим действием в отношении инсульта и сосудистой смерти у лиц с цереброваскулярной патологией.

В отличие от АСК, которая ингибирует только вторую фазу агрегации тромбоцитов индуцированную АДФ, тиклопидины ингибируют обе фазы – агрегацию и адгезию. Тиенопиридины также тормозят активацию тромбоцитов вызванную коллагеном, адреналином, тромбином и серотонином. При этом они не затрагивают метаболизм арахидоновой кислоты и, таким образом, не влияют на синтез простациклина эндотелием сосудов. Поэтому в настоящее время группа тиенопиридинов – синергистов АСК, представляет интерес для практической медицины [5,6,7]. Клопидогрел относится к группе тиенопиридинов, его действие начинается с 2–го – 4–го часа от начала лечения и достигает максимума к концу 2 – 3 дня лечения.

Кроме всего перечисленного, тиенопиридины повышают пластичность (деформируемость) эритроцитов, способствуя улучшению реологических свойств крови и микроциркуляции, что подтверждено в наших исследованиях – увеличение электрофоретической подвижности эритроцитов под действием тиклопидина в дозе 400 мг/сут.; одновременно препарат понижал вязкость крови путем снижения фибриногена плазмы [6–8].

В настоящее время накоплен значительный клинический опыт применения тиенопиридинов при различных сердечно–сосудистых патологиях: ОКС, инсульт головного мозга, облитерирующий атеросклероз сосудов нижних конечностей и диабетическая ангиопатия.

Наилучшие результаты получены при комбинированном лечении тиенопиридинами в сочетании с АСК, что позволило уменьшить терапевтические дозы указанных препаратов, снизить количество побочных эффектов и удешевить лечение [3,12].

В исследованиях CATS (Canadian–American Ticlopidin Stady), куда были включены результаты лечения 1053 пациентов, перенесших недавно (в последние 4 месяца) эпизоды ишемических приступов, было продемонстрировано уменьшение риска развития ИМ, повторного инсульта и сосудистой смерти на 30,2% [12,20].

Сходные результаты представлены французскими исследователями Aican Y.C. с сотрудниками (1989) и в шведском многоцентровом исследовании STIM. Французские исследователи наблюдали за 169 пациентами, в исследование STIM было включено 687 пациентов с перемежающейся хромотой. Назначение тиклопидина проводилось по стандартной методике: 250 мг в сутки с добавлением 75–100 мг АСК в сутки. В обеих группах наблюдения количество сосудистых осложнений снизилось на 38–40%, с одновременным улучшением периферического кровотока [12,16].

По данным исследования TASS (Ticlopidine Aspirine Stroke Stady), которое было выполнено с целью сравнения профилактической активности тиклопидина (500 мг в сутки) и ацетилсалициловой кислоты (1300 мг в сутки) у больных с ИБС, эффективность тиклопидина была значительно выше при меньшем количестве побочных эффектов: риск развития инсультов в группе тиклопидина был на 24% меньше в первый год наблюдения по сравнению с группой пациентов, принимавших АСК в указанной дозе [3,5,9,20].

Таким образом, в настоящее время наиболее предпочтительным, с точки зрения критерия «эффект/стоимость», является использование АСК (75 мг в сутки) в сочетании с тиенопиридинами или в виде монотерапии (в дозе не более 150 мг), так как последние являются мощными ингибиторами агрегации и адгезии тромбоцитов и эритроцитов, а следовательно, эффективными антитромботическими средствами, применяющимися в кардиологической практике.

Основной клинической проблемой применения АСК, помимо риска кровотечений (особенно у пожилых пациентов), являются осложнения со стороны желудочно–кишечного тракта в виде развития диспептических расстройств и эрозивно–язвенного гастрита. Эрозивно–язвенные изменения слизистой желудочно–кишечного тракта на фоне приема ацетилсалициловой кислоты в стандартизированных дозах, применяемых в кардиологической практике, – общеизвестный факт [12–14,21].

Долгое время единственным и практически 100% решением этой проблемы многие клиницисты считали применение кишечно–растворимых форм ацетилсалициловой кислоты. Однако, согласно результатам последних исследований, отмечено образование эрозий и язв желудка даже при применении Аспирина, покрытого кишечно–растворимой оболочкой, которые рубцевались в 90% наблюдений при применении циметидина и антацидов только после отмены этих форм АСС [1,3].

Сравнительно мало известны и недавно описаны поражения тонкого и толстого кишечника, вызванные АСК и другими нестеродными противовоспалительными препаратами: скрытые и явные кровотечения, перфорации, стриктуры, обострения хронических энтероколитов. Частота этих осложнений дистальнее двенадцатиперстной кишки значительно меньше, чем в желудке и начальном отделе двенадцатиперстной кишки, тем не менее они также оказывают отрицательное влияние на практическую значимость АСК в профилактике ишемических приступов [17–19].

Поражения тонкого кишечника в виде энтеропатий при приеме ацетилсалициловой кислоты встречались чаще, чем в контрольной группе пациентов (не принимавших АСК). Наиболее характерными были: диафрагмоподобные стриктуры – синдром обструкции тонкого кишечника и АСК–индуцированная энтеропатия – синдром, характеризующийся кишечными кровотечениями, потерей белка и малбабсорбцией.

Поражения толстого кишечника при приеме нестероидных противовоспалительных препаратов бывают двух типов:

• I – поражения в ранее неизмененной толстой кишке (острый колит, одиночные язвы–эрозии в слепой, ободочной, сигмовидной кишке);

• II – поражения в ранее измененном кишечнике (перфорации при дивертикулезе, обострение хронических воспалительных процессов).

Вопросы профилактики поражения слизистой желудочно–кишечного тракта при назначении ацетилсалициловой кислоты до конца не изучены. В настоящее время, по данным литературы, очевидно лишь то, что использование кишечно–растворимых форм ацетилсалициловой кислоты не решает этой проблемы.

Все выше перечисленное ставит перед фармакологами и клиницистами задачи создания и внедрения в клиническую практику новых форм лекарственных препаратов, способных защитить желудочно–кишечный тракт от повреждающего воздействия пероральных нестероидных противовоспалительных препаратов.

АСК–индуцированные осложнения в слизистой желудочно–кишечного тракта диктуют его отмену и назначение цитопротекторов – антацидов. В ряде клинических и экспериментальных исследований показано, что антациды способны эффективно лечить и профилактировать возникновение эрозий и язв в слизистой оболочке желудка при применении нестероидных противовоспалительных препаратов. Было продемонстрировано, что цитопротекторный эффект антацидов реализуется через стимуляцию образования простагландинов в стенке желудка (снижение простагландинов в слизистой желудка – основной механизм эрозивно–язвенного процесса, вызванного применением АСК), усиление секреции бикарбонатов и увеличение гликопротеинов в слизистой желудка.

В настоящее время собый интерес представляет препарат Кардиомагнил (фармацевтическая компания «Nycomed»), который включает в себя соединение ацетилсалициловую кислоту (в наиболее эффективных и безопасных дозах – 75 и 150 мг) с невсасывающимся антацидом – гидроокисью магния.

Невсасывающиеся антациды являются одними из наиболее часто применяемых препаратов в гастроэнтерологической практике при лечении заболеваний желудка, в том числе и язвенной болезни. Свой положительный эффект невсасывающиеся антациды реализуют через адсорбцию соляной кислоты в желудке. Кроме того, они обладают и рядом других положительных эффектов: снижают протеолитическую активность желудочного секрета (адсорбируют пепсин, снижают его активность через повышение рН среды), обладают обволакивающим свойством, связывают лизолецитин и желчные кислоты, оказывающие неблагоприятное воздействие на слизистую желудочно–кишечного тракта.

Гидроокись магния, входящая в состав Кардиомагнила, является наиболее быстродействующим антацидом по сравнению с гидроокисью алюминия, что является чрезвычайно важным моментом при использовании этого препарата в антиагрегантном лечении. Ацетилсалициловая кислота быстро всасывается из желудочно–кишечного тракта: терапевтические концентрации АСК в плазме крови достигаются через 15–20 минут от момента приема препарата, при этом специально проведенные исследования показали, что гидроокись магния в составе Кардиомагнила не влияет на скорость всасывания ацетилсалициловой кислоты [1,3]. Кому показан Кардиомагнил?

• Пожилые люди (после 60 лет)

• Пациенты, страдающие ИБС

• Пациенты, страдающие цереброваскулярными заболеваниями

• Пациенты, перенесшие инфаркты и инсульты

• Люди среднего возраста (35–50 лет), имеющие высокий риск сердечно–сосудистых заболеваний
  

• Дозы и способы применения Кардиомагнила:

• Для первичной профилактики:

• первые 2–3 дня по 150 мг, далее по 75 мг в сутки вечером, после еды

• Для вторичной профилактики и лечения:

• по 150 мг в сутки длительно.
  

На рисунке 4 представлен алгоритм применения АСК в группе пациентов с высоким риском сердечно–сосудистых заболеваний.

Таким образом, профилактика тромбозов и тромбоэболий, являющихся ключевым моментом в развитии сердечно–сосудистых патологий (острый коронарный синдром, острый инфаркт миокарда, ишемические инсульты, тромбоэмболии легочной артерии, поражение почек, периферические ангиопатии) с помощью антиагрегантных препаратов является определяющим направлением в лечении больных в терапевтической и хирургической практике. Ацетилсалициловая кислота, тиенопиридины (в частности клопидогрел) способствуют активной профилактике тромбоэмболизма, а их сочетание позволяет уменьшить количество принимаемого препарата с повышением терапевтической активности и снижением побочных эффектов.

Кардиомагнил – первая комбинация в России ацетилсалициловой кислоты (антиагрегант) и гидроокиси магния (антацидный компонент) как протектора ульцерогенного и диспептического действия АСК, что позволяет рекомендовать его в широкую практику лечения и профилактики сердечно–сосудистых катастроф.

Источник: http://www.rmj.ru